软骨发育不全（ACH）又称软骨营养障碍性侏儒，是儿童和成人不成比例身材矮小的最常见的一种短肢型侏儒症。最常见的胎儿晚发型短肢畸形之一。
致病基因：FGFR3，位于4p16.3上，最常见的变异为NM_.4:c.GA(p.GlyArg)98%或c.GC(p.GlyArg)1%、c.CT(p.ArgCys,rs)杂合突变。遗传方式：常染色体显性遗传（AD），%外显率，80%为散发。全世界约25万患者，活产率约每年1/00-，新生儿发病率大约为：1/-，男女发病率相当，无种族差异。软骨发育不全的患者表现为不成比例的身材矮小，非均称性身材矮小（成年男性身高在-cm之间（±5.6cm），女性在-cm之间（±5.9cm）），颅底收缩导致头部外形显得较大，巨脑畸形，脑积水发生率大概≤5%，除非发生脑积水或其他中枢神经系统并发症，特殊性面容伴前额突出和面中部发育不全，面中部后缩，智力和寿命通常正常。肢体短缩，躯干和头发育相对正常，腰椎过度前凸，肘关节伸旋受限，膝内翻，短指及三叉手外观，常见膝关节、髋关节及其他多数关节活动过度。患者出生时就表现出头颅大而四肢短小，而躯干长度正常，随着年龄增长，躯干与四肢的不成比例更加明显，逐渐形成侏儒畸形。肥胖加重腰椎管狭窄和非特异性关节问题的发病率，并可能加重因心血管并发症所致的早期死亡率，轻-中度肌张力低下。疾病的严重程度有着很大的变化范围，尤其在婴幼儿时期。症状有时可能很轻微，以致很难判断肢根短缩是否确实由疾病引起；有时也可能很严重，需要与其他致死性的发育不良进行鉴别诊断。大多数患者的认知能力、智力正常。而运动能力发育通常延迟，要到9-20个月才能自主坐，到14-27个月才能行走。婴儿期的护理需要对患者的头部特殊照顾，避免碰撞和摇晃患儿（这样有可能会引起颈髓压迫和加剧脊柱后凸）。
TRIP11/SLC26A2基因突变所致的软骨发育不良是常隐AR遗传。
但也有一些是X连锁遗传的，像ARSE基因突变所致的先天性点状软骨发育不全症1型是XR遗传；
EBP基因突变所致的先天性点状软骨发育不全症2型（表现度、外显率）/Conradi-Hunermann-Happle综合征也称作X连锁显性斑点状软骨发育异常（CDPX2），是XD遗传。表现为骨骼畸形、皮肤异常以及白内障。
男性通常是致死性的，存活者为嵌合体；至少95%的活产儿为女性，表型变异度大。胎儿期死亡、多发畸形、重度生长迟缓、或者仅有轻微异常，个别女性可无临床可识别的异常。
软骨发育不全（ACH）的临床表现有：
（1）出生时即可发现患儿的躯干与四肢不成比例，头颅大而四肢短小，躯干长度正常。肢体近端受累甚于远端，如股骨较短、腓骨，肱骨较尺、桡骨更为短缩，这一特征随年龄增长更加明显，逐渐形成侏儒畸形。
（2）头颅增大，双顶径、头围大于孕周，侧脑室增宽，有的病人有轻度脑积水，穹隆及前额突出，马鞍型鼻梁，扁平鼻、厚嘴唇舌伸出（在婴儿）。
（3）胸腔扁而小，明显小于孕周，心胸比例增大，肋骨异常的短，胸椎后突，腰椎前突，以后者为明显。骶骨较水平，使臀部特征性突出。
（4）羊水过多。
（5）手指粗而短，分开，常可见4、5指为一组，2、3指为一组，拇指为一组，似“三叉戟”。有的病人的伸肘动作轻度受限。
（6）下肢呈弓形，走路有滚动步态。
（7）智力发展正常，牙齿好，肌力亦强。
（8）肾融合偶见。
软骨发育不全（ACH）临床诊断：
软骨发育不全（ACH）是多系统畸形，典型软骨发育不全可依靠临床及超声影像学表现确诊，一般不需要分子诊断。
软骨发育不全（ACH）基因诊断：
对于那些不确定的患者，可依靠致病基因位点分析进行分子遗传学诊断。因FGFR3基因突变是此病的唯一致病基因，因此，首选致病性变异的靶向分析。软骨发育不全（ACH）是由于编码成纤维生长因子受体3的基因（FGFR3）突变致病，该突变会加强FGFR3蛋白的活性。该基因位于4号染色体（4p16.3）。软骨发育不全（ACH）患者存在热点突变，常见为NM_.4:c.GA(p.GR)（-90%）或c.GC(p.GR)（-10%-20%）是2个常见的致病基因突变，患者中有98%的突变均是这两个突变。当FGFR3基因在该位点发生突变时，其正常的抑制功能会倍根本固定性地激活加强（即没有纤维母细胞生长因子（FGF）结合偶联的情况下也会被激活），从而导致对软骨细胞生长的抑制作用加强。
故对该家系先证者首先采用PCR方法扩增FGFR3基因第9外显子检测，若发现患者携带热点突变，患者临床诊断软骨发育不全（ACH）正确。80%的患者带有新发突变。绝大多数的新突变都发生在父源染色体上，因而父亲年龄对疾病的发生有显著效应。
对于PCR+测序检测结果阴性的病例，采用目标区域捕获方法进行目的基因检测。
软骨发育不全（ACH）鉴别诊断：
致死性发育不全（TD），软骨发育不全（ACH），软骨发育低下的患者以及身材矮小的正常人在临床表现上都有明显的相似性。对于临界病例的确诊，骨骼的放射线影像+基因突变检测会有所帮助。许多其他的罕见的骨骼发育不全在产前和新生儿时期常被误诊为软骨发育不全，直到有关专家对骨骼进行检查或软骨发育不全的分子检测结果为正常方才排除，因此这里需要强调一下鉴别诊断。
产前
若生育过软骨发育不全（ACH）患者的父母身高正常，患儿发病源于新生致病性变异，这类父母再次生育软骨发育不全患儿的风险低。
遵循常染色体显性遗传疾病（AD）遗传规律：
软骨发育不全（ACH）患者与有生育能力的正常身高的配偶每次妊娠有50%的风险生育该病患儿
父母双方患有软骨发育不全（ACH），子女身高正常的几率为25%，子女患有该病的几率为50%，患有纯合性软骨发育不全（致死性）的几率为25%
一旦家庭中发现致病性变异，建议孕后介入性产前诊断，也可考虑进行胚胎植入前遗传学诊断（PGD），但在此之前，必须确定患病的父母的致病性等位基因
胎儿超声提示短肢畸形，需考虑胎儿可能患有软骨发育不全，可通过介入性产前诊断分析FGFR3的致病性变异
预后：
软骨发育不全（ACH）患者的临床表现略有差异。需进行以下评估确定软骨发育不全患者的疾病程度：
临床遗传咨询，如可行的话，与治疗骨发育不良患儿经验丰富的临床医生一起咨询
记录身长、体重和头围，并与软骨发育不全（ACH）特异性生长标准比较
评估颅颈交界区包括神经系统病史和查体、颅颈交界区的CT检查以及多导睡眠图分析
颅脑基线CT
产前诊断明确疾病，是降低软骨发育不全（ACH）最有效的方式。
孕妇需要定期检查自身的钙质和碱性磷酸酶，如有不足的，及时补充，要保证孕期有充足的钙质和碱性磷酸酶提供给胎儿。同时孕期也要补充维生素D，孕期维生素D缺乏，是软骨病最主要的因素之一。而孕期孕妇挑食偏食，吸收的营养物质中缺乏磷、钙，也是胎儿发生软骨病的原因之一。最后孕期孕妇患有慢性呼吸道感染、胃肠疾病及肝肾有问题的，也会影响钙、磷的代谢和吸收，同样会影响到胎儿患上软骨病。
现在孕期检查项目的检查结果都比较准确，对于胎儿是否患有软骨病，通过孕检是能够查出来的。特别是四维大排畸检查时，四维彩超对胎儿的身体结构和骨长度进行观测后，都能检测出胎儿是否存在软骨病。四维彩超通过立体方式显示胎儿的状态及发育情况，对胎儿骨骼方面的问题也能有一个很好的早期诊断。虽然说软骨病在病理上只是一个骨质分子改变，是骨质空间结构或成分发生改变后影响到的形态发生改变。这种改变超声检查不出来，但是胎儿发生软骨病后，股骨（FL）、肱骨（HL）等都会比正常胎儿短，对于这种骨骼结构上的变化，四维超声是能够检测到的。饮食上保证营养摄取丰富，保证充足的睡眠，做好孕期保健的同时按时定期做好孕检。
对症处理：
没有药物能够治疗软骨发育不全（ACH）。
预防并发症
基因治疗是未来的方向。
案例分享1：
孕13周，常规检查
B超检查提示：NT增厚，多次观察胎儿鼻骨显示欠清
尸检报告：
镜下：各内脏器官均经病理证实，长骨软骨交界处见软骨内生长带的细胞增殖不足，软骨细胞本身不呈栅栏状，毛细血管不规则地长入软骨，平面不齐。
诊断：胎儿软骨发育不全，四肢短粗。其余脏器未见明显异常。
实验室检查：
羊水染色体与Array-CGH分析：未见异常
核酸序列分析：检测到胎儿组织FGFR3基因c.1AG(YC,rs)杂合
孕妇及其丈夫：未见FGFR3基因c.1AG突变
案例分享2：
孕22周
尸检报告：
X线提示：双肱骨、双股骨骨折
镜下：各内脏器官均经病理证实。
诊断：胎儿成骨发育不全，双足内翻，四肢长骨骨折，脐带扭转，内脏器官未见明显异常。
成骨发育不全由COL1A1、COL1A2、CRTAR、P3H1基因的突变所致。其中COL1A1、COL1A2基因突变占所有成骨不全的90%以上，新发突变致病的比例几乎可达%。
成骨发育不全：类型
案例分享3：
孕妇，女，33岁，丈夫，36岁。
孕30周超声检查发现胎儿长骨短。
孕2产1，16年剖宫产1女婴，健存。
否认家族遗传病史和既往疾病史。
自然受孕，孕早期感冒，发热39度，未用药。
NT筛查和孕中期超声正常。
孕中期外院唐氏筛查T-：17，T：，无创基因产前筛查低风险。
孕30周外院超声发现胎儿小，转我院就诊。
孕30周本院超声提示：胎儿四肢长骨明显短小，胸腔狭小。
双顶径（BPD）、头围（HC）测值（22周vs30周）
双顶径（BPD）、头围（HC）的测量应在标准丘脑水平横切面上测量。标准丘脑水平横切面要求颅骨呈椭圆形强回声环，两侧大脑半球对称，脑中线居中，清楚显示透明隔腔、两侧对称丘脑及丘脑之间裂隙样第三脑室。测量双顶径时测量游标置于近侧颅骨外缘至远侧颅骨内缘，并垂直于脑中线。测量头围（HC）时测量游标置于颅骨强回声环外援。
如果胎头过扁或过圆，利用双顶径（BPD）估测孕周误差较大，测量头围（HC）误差相对较小。
孕晚期由于胎儿体位下降头颅可受压变扁，双顶径（BPD）测量误差较大，头围（HC）误差较小。
四肢长骨测值（30周）
四肢切面超声操作顺序：
（每个肢体都要看看皮肤是否连续性好，是否有切迹，是否有强回声光带缠在肢体上）
长骨：畸形
胸腹连接处
心胸比值
前额突出、面中部凹陷
致死性？Vs非致死性？
单个指标不可能达到%的敏感度和%的特异度
肺发育不全股骨长（FL）/腹围（AC）0.16
致死性骨发育不全
超声表现：
1、四肢长骨严重短小：长骨径4SD，股骨（FL）/腹围（AC）0.16
2、胸廓严重发育不良→双肺发育不良
胸围小，TC5th
心胸比0.6
胸围/腹围：TC/AC0.89
致死性骨骼系统发育不良：早期发生严重长骨短小，长骨明显弯曲骨折，头型：三叶草型，TC/AC0.6，FL/AC0.16，水肿
鉴别诊断：
骨骼发育不良：种，42大类，种已知存在分子缺陷
最常见产前诊断骨骼发育不良：
躯干发育异常：临床表现为先天性长骨弓形扭曲，SOX9基因是目前已知的唯一致病基因，其中95%是由SOX9的点突变所致，5%是由SOX9基因附近的染色体异常所致，大部分致病突变为新发突变。
SOX9基因是控制男性性状的，如果这个基因不能表达，不会表现为男性，但因为有Y染色体，所以在遗传学上还是男性。
人类的SOX9基因位于17号染色体。判断性别也有不同标准，最权威的应该还是根据性器官。
孕妇及家属外院产前诊断中心咨询第二意见后，选择引产：
脐血穿刺术、脐血细胞核型分析、医学外显基因测序
引产后X片显示：三叉样髋臼
产前诊断结果：
脐血染色体检查：46,XX
医学外显子检测：FGFR3c.GA(p.GlyArg)
软骨发育不全，胎儿新发杂合突变，常染色体显性遗传（AD）
若家属选择继续妊娠？
除了新生儿死亡以外，有没有第二种可能？
头大、前额突出、塌鼻、面中部发育不全、智力和寿命通常正常
初步评估：
有经验的临床医师（神经科、骨科、耳鼻喉科、内分泌科等）和遗传咨询师联合评估
根据软骨发育不良标准化曲线评估，记录身长、体重、枕额精（出生后1年：每月1次）
评估颅颈交界区
3岁前的婴儿和儿童脊柱应该每6个月进行临床评估
对症处理：
超声提示：胎儿双顶径（BPD）、头围（HC）相当于妊娠32周，腹围（AC）相当于妊娠约28+周，股骨（FL）相当于妊娠约21+周。
胸廓稍小并双侧肱骨（HL）、股骨（FL）短小，疑软骨发育不良
FGFR3：c.GC/A(p.GlyArg)位点错义突变
唐华Dr说遗传咨询
