随着肺癌免疫治疗领域多项III期重磅研究结果的发布，免疫联合化疗已逐渐成为晚期肺癌的一线标准治疗。本期将分享一例免疫治疗晚期一线鳞状NSCLC伴骨转移病例，患者经免疫联合化疗2周期即达到PR，4周期后改用免疫单药维持治疗，之后持久稳定在PR，骨转移病灶也明显改善，获得了长久的生存获益。

艾星浩

医学硕士、副主任医师

医院肺部肿瘤临床医学中心

中国抗癌协会临床肿瘤学协作专业委员会（CSCO）和国际肺癌研究学会（IASLC）会员，CSCO青年委员，中国医药教育协会肿瘤免疫治疗专业委员会委员，中华医学会肿瘤学分会第十一届委员会青年委员，中国抗癌协会肿瘤防治科普专业委员会委员，吴阶平医学基金会肿瘤多学科诊疗专业委员会副秘书长，上海市医学会肿瘤专科分会青年委员会副主任委员，上海市抗癌协会肿瘤免疫治疗专业委员会秘书长，JCO中文编委。年赴美国波士顿大学肺部中心做访问学者半年。

基本情况

一般资料：患者，男，65岁。

主诉：反复咳嗽2月余，左侧胸痛半月。

既往史：患者自述无基础疾病（心血管、糖尿病、肺部疾病等）及服用药物情况、过敏史、手术史等。

体格检查：神清，气平，未及双侧锁骨上淋巴结肿大，双肺未及干啰音，心率80次/分，齐，未及杂音，腹软，肝脾肋下未及，神经系统（-）。

病理诊断：（CT下穿刺）肺鳞癌。

免疫组化：CD56(-)，CK(+)，TTF-1(弱+)，P40(+)，NapsinA(-)。

基因检测结果：EGFR阴性，ROS1阴性，ALK阴性，BRAF阴性，K-ras阴性。

影像学检查结果：胸部CT检查提示左肺占位，伴左肺上叶阻塞性炎症改变，左肺动脉受侵。左肺门及纵隔淋巴结肿大。

腹部超声：未见明显异常。

头部MRI：双侧额顶叶及脑侧旁缺血灶

骨扫描：左第1肋前端异常显像剂摄取浓度，考虑为转移性骨肿瘤病变；L3/L4椎体退行性改变。

靶病灶大小：79.5mm。

诊断：左侧原发性支气管肺癌，中央型，鳞癌，c-T4N2M1b，IVA期，伴骨转移。

图1：年12月17日，基线期胸部CT

治疗经过

第一阶段：化疗+免疫治疗

患者于年1月14日起行TC化疗联合替雷利珠单抗治疗4个周期，治疗方案：紫杉醇mgD1+卡铂mgD1+替雷利珠单抗mgD1，iv，Q3W。

（1）联合治疗2周期：

靶病灶大小：55.3mm。

疗效评价：PR。

图2：年2月21日，联合治疗2周期后胸部CT

（2）联合治疗4周期：

靶病灶大小：41.5mm。

疗效评价：PR。

图3：年4月3日，联合治疗4周期后胸部CT

第二阶段：免疫单药维持治疗

患者经化疗+免疫治疗4周期后，疗效稳定在PR，予以患者第二阶段免疫单药维持治疗至今。治疗方案：替雷利珠单抗mgD1，iv，Q3W。

（1）单药维持治疗8周期：

靶病灶大小（肿瘤长径）：32.7mm。

疗效评价：PR。

图4：年11月16日，单药维持治疗8周期后胸部CT

（2）单药维持治疗14周期：

靶病灶大小（肿瘤长径）：27.3mm。

疗效评价：PR。

图5：年3月20日，单药维持治疗14周期后胸部CT

病例总结

本例患者以“腰痛3月余”来诊，经病理活检及影像学检查，确诊为“右肺腺癌（T1N2M1b，EGFR野生型，ALK(-)，ROS-1(-)，IV期），伴右肺门及纵隔淋巴结转移癌、多发骨转癌移”，经患者充分知情同意后，第一阶段予以化疗+免疫治疗，第二阶段予以“替雷利珠单抗+培美曲塞”双药维持治疗，第三阶段予以“替雷利珠单抗”单药维持治疗。

患者第一阶段经“替雷利珠单抗+紫杉醇+卡铂”治疗4个周期后，左肺病灶由治疗前的79.5mm缩小至41.5mm，肿瘤直径明显缩小，骨转移病灶也明显缓解；自联合治疗2周期起，疗效评价达到PR，之后持续稳定在PR。

患者经4个周期替雷利珠单抗联合化疗治疗，疗效达到并稳定在PR，第二阶段予以替雷利珠单抗单药维持治疗，肿瘤直径持续缩小至27.3mm，骨转移病灶明显缓解，疗效始终稳定在PR。截至发稿时，患者病情稳定，PFS达到15.9个月。治疗过程中出现的主要不良反应为左侧胸部疼痛与外周感觉神经障碍，推测与原发病灶和化疗药物有关，与免疫治疗无明显相关性，均在可控范围内。

专家点评

陈智伟教授

主任医师、博士生导师

医院肺部肿瘤临床医学中心

中国临床肿瘤学会理事会理事

中国抗癌协会肺癌专业委员会委员（第六届）

中国抗癌协会肿瘤靶向治疗专业委员会第一届委员会委员

中国抗癌协会临床肿瘤学协作专业委员会执行委员会委员

中国抗癌协会临床肿瘤学协作专业委员会（CSCO）青年专家委员会委员

中国老年学会老年肿瘤专业委员会（CGOS）执行委员会委员

中国医疗保健国际交流促进会胸部肿瘤分会委员

中国医药教育协会专家委员会委员

中国民族医药学会肿瘤分会常务理事

国家自然科学基金委医学科学七处基金委评议人

本例患者病理诊断提示左肺中央型肺鳞癌，且伴骨转移，属于转移性肺癌晚期。此类患者通常病情进展较快，全身播散倾向突出，肿瘤细胞已向周边正常组织扩散，不能再承受手术、放疗治疗，因此化疗成为一种主要治疗手段。但转移性肺癌晚期患者，化疗的周期一般不超过4～6个周期，过度的攻击性治疗不但不能起到延长生存期的作用，反而会由于不可耐受的副作用而降低患者的生活质量。

肿瘤免疫治疗是一种新兴的治疗模式，可以能有效防止肿瘤细胞扩散与转移，且毒副作用较小，通常不会损害人体正常组织功能，有望将癌症变成一种可控制的慢性疾病。肿瘤免疫治疗配合化疗或能有效提高癌症治疗效果，与单纯化疗相?，PD-1单抗与化疗（紫杉醇+铂类）联合治疗，能够显著提?患者的总?存期OS（17.2个?vs11.6个?）（HR=0.71）[1]，PD-1单抗联合紫杉醇+卡铂的方案也已经获批用于晚期鳞状NSCLC的一线治疗。

研究显示[5]，替雷利珠单抗联合化疗一线治疗晚期肺癌的总疾病控制率（DCR）高达91%。其中，一线予以“替雷利珠单抗+紫杉醇+铂类”联合治疗，后期予以替雷利珠单抗单药维持治疗的鳞状NSCLC患者，DCR高达93.3%，客观缓解率（ORR）高达80%，PFS达到7个月，在同类药物中处于领先水平[6]。本例患者经替雷利珠单抗联合化疗方案治疗4个周期后，肿瘤直径明显缩小，骨转移病灶明显改善，疗效达到PR，体现出替雷利珠单抗较强的抗肿瘤活性。在之后的替雷利珠单抗单药维持治疗过程中，不仅疗效持续稳定在PR，PFS也已达到15.9个月，患者的预后生存得到显著改善。患者在替雷利珠单抗联合化疗过程中的不良反应可控，推测与原发病灶和化疗药物有关，与免疫治疗无明显相关性，安全性较好，患者可以耐受。

替雷利珠单抗是目前唯一对Fc段进行了特殊优化的PD-1单抗，去除了与FcγR结合的能力，避免了ADCP效应导致的T细胞消耗，使得T细胞能够持续发挥其杀伤肿瘤细胞的作用，增强药物的抗肿瘤活性。另外，替雷利珠单抗的Fab段与PD-1的结合面和PD-1/PD-L1的结合面的重叠面高达82%，能够更彻底地阻断PD-1/PD-L1的结合，极大地降低了脱靶效应的发生概率[2,3]。此外，替雷利珠单抗与PD-1具有独特结合表位，相比较于纳武利尤单抗和帕博利珠单抗，替雷利珠单抗注射液对PD-1具有更高的亲和力（分别提高约50倍及40倍），并且从PD-1上解离的速率放缓了约50倍和倍[4]。替雷利珠单抗的高亲和力、低脱靶效应和较高的抗肿瘤活性，为本例患者带来了长久的生存获益。

肿瘤免疫治疗能重建身体免疫系统，对残留在体内的肿瘤细胞进行长期、持久的免疫应答，逐步杀伤肿瘤细胞，从而缓解患者的病痛，改善患者的生活质量，延长生存期。替雷利珠单抗作为NSCLC免疫治疗领域的新生力量，不断有好消息接踵而至。一项针对中国晚期鳞状NSCLC一线联合替雷利珠单抗+紫杉类+铂类治疗的研究获得了阳性结果[7]，这是肺鳞癌免疫治疗首个成功的中国Ⅲ期研究，其数据或将在ASCO上公布。此外，替雷利珠单抗在肺癌领域还有非常全面的研究布局。近日，百济神州还公布了替雷利珠单抗联合培美曲塞及铂类化疗药物用于治疗一线非鳞状NSCLC患者的III期临床试达到主要终点，即与仅用培美曲塞和铂类药物相比，PFS取得了统计显著性的提高[8]。替雷利珠单抗在肺癌治疗中已初步取得良好的疗效和安全性，为患者带来了切实的生存获益。期待未来能够有更丰富的研究和数据，将替雷利珠单抗打造为适用于中国人的本土抗癌药，为临床医生的决策和临床研究提供更广阔的空间，也为广大癌症患者谋求更多福益。

参考文献：

[1]KEYNOTE-

[2]DahanR,etal.FcγRsModulatetheAnti-tumorActivityofAntibodiesTargetingthePD-1/PD-L1Axis.CancerCell.;28(3):-95.

[3]ZhangT,etal.Thebindingofananti-PD-1antibodytoFcγRΙhasaprofoundimpactonitsbiologicalfunctions.CancerImmunolImmunother.;67(7):-.

[4]Abstract#AmericanAssociationforCancerResearch,March29-April3,,Atlanta,GA.

[5]BGB-A-

[6]IMpower

[7]BGB-A-

[8]BGB-A-.

▼往期精彩回顾▼

1/泽安之道｜持久稳定PR！免疫一线治疗晚期鳞状NSCLC，显著延长患者生存期

2/泽安之道｜持久PR+深度缓解！免疫一线治疗晚期非鳞状NSCLC伴多发骨转移一例

3/泽安之道｜无进展生存期延长周！免疫单药维持治疗让晚期复发转移非鳞状NSCLC患者超长待机

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