股骨头坏死(ONFH)是一种退行性难治性骨细胞坏死性骨骼疾病，常常因股骨头骨结构的塌陷导致髋关节功能逐渐丧失，病理变化的核心在于长期持续存在骨生成速率低于骨吸收速率。

这就是股骨头的解剖图（图片来源于网络）

引起股骨头坏死危险因素包括创伤性因素(如股骨颈/头骨折、髋关节脱位和股骨头骨滑移)和非创伤性因素(如糖皮质激素、酗酒、镰状细胞病，见下图)。好发于30-40岁的中年人，大约75%的股骨头坏死病人出现有双侧均有病变[1]。

目前传统疗法中，保守治疗(如物理治疗或药物治疗)作为早期治疗股骨头坏死的一种策略，在目前的临床实践中效果并不如意，大多数不能阻断股骨头的持续坏死。对于股骨头坏死晚期患者，全髋关节置换术(THA)仍是临床金标准的必然选择。THA也有其缺点，包括植入物寿命有限和外科手术潜在的并发症(如感染、翻修和脱位)[2,3]。

股骨头坏死的ARCO分期如下图（图片来源于网络），简单来说，1期没有临床症状，X线或CT检测正常，但是MRI显示有异常；2期出现股骨头密度改变；3期出现新月征，可出现股骨头部分结构塌陷；4期是股骨头塌陷，同时出现髋关节有破坏。

当然，还有中国分期，更细致更科学，《成人股骨头坏死临床诊疗指南（）》给出具体分期（见下表）。

因此，急需寻找有效地治疗股骨头坏死和预防股骨头结构塌陷的治疗手段，而且有效治疗股骨头塌陷的早期病变——缺血性股骨坏死尤其显示重要。

多年来，干细胞和生长因子治疗股骨头坏死探索一直没有停止，科学家试图找到治愈早期股骨头坏死和拯救晚期股骨头结构塌陷的方法[4]。

骨髓中富含间充质干细胞（MSCs），而MSCs具有向成骨细胞分化和促进血管再生的能力，为何股骨头坏死患者自身的骨髓MSCs不能阻断疾病的发展恶化？很显然，股骨头坏死患者自身的骨髓MSCs出现了问题，或者股骨头微环境不利于自体骨髓MSCs发挥作用。

研究显示股骨头坏死患者自身骨髓MSCs增殖和成骨能力下降[5-7]，可能与自体骨髓MSCs的LncRNA表达谱异常有关[6]，也可能与MSCs的CpG岛FZD1基因的启动子高甲基化导致Wnt/β-catenin通路被抑制相关[8]；自体骨髓MSCs的成骨分化减弱，伴随着向脂肪分化增强，导致自体骨髓MSCs不能有效分化为成骨细胞来阻止股骨头的病情发展[8]。骨髓脂肪细胞增多，通过释放细胞因子、脂肪因子和游离脂肪酸影响微环境，从而促进骨髓MSCs向脂肪细胞分化和抑制MSCs向成骨细胞分化[9]。股骨头坏死微环境促进自体骨髓MSCs高分泌的microRNA-，microRNA-反过来作用于MSCs，通过SMAD-3信号分子抑制MSCs向成骨细胞分化[10]。患者内皮祖细胞的血管形成能力下降，导致股骨头坏死区的血管重建失败，血供不足加重股骨头坏死[11]。

所以，本小编非常不推荐患者自体骨髓MSCs治疗股骨头坏死！

有一些研究从股骨头坏死患者骨髓中抽取骨髓液，分离出一些细胞（单个核细胞，MNCs），再注射到坏死的股骨头，即自体骨髓干细胞治疗，竟然还报道效果良好[12,13]。自体骨髓里的干细胞换一个位置就能起效，那只能说明患者骨髓干细胞不能有效迁移到坏死的股骨头位置。本小编对这类的自体骨髓MSCs疗法一向表示难于理解。因为这样的“换一个位置就能起效”的疗法明显缺少理论解释证据的支持，而目前的证据均发现患者自体骨髓MSCs有功能损伤。比利时开展一个随机双盲对照临床研究直接证明自体骨髓干细胞“换一个位置治疗”并不能改善3期股骨头坏死患者的症状和评分[14]。早在年就有专家经过综合分析，提出自体骨髓干细胞（不经过扩增阶段）会因为干细胞数量不足而无法取得疗效，只有干细胞数量足够多，股骨头坏死患者才能受益[15]。

自体骨髓MSCs经过体外培养扩增后，再回输治疗，这样从操作还算有些合理性，因为干细胞的数量增加了，在一定程度上能弥补功能的少许缺陷。

MSCs临床治疗股骨头坏死始于年在法国的HenriMondor医院。年Hernigou和Beaujean首先介绍了常规的髓腔减压术结合股骨头坏死处局部注射MSCs治疗股骨头坏死的临床治疗方案，并于年发表观察5-10年的临床研究的结果[15]，结果显示总共个患者中，股骨头还没塌陷的个髋关节，经过MSCs单次治疗后，只有9个髋关节需要THA手术。医院继续报道这个临床研究追踪30年的结果，仅接受髓腔减压术治疗的髋部发生原发性THA的大约是接受初次骨髓移植的髋部的3倍；90髋经骨髓注射MSCs治疗，无塌陷，最近一次随访MRI评价平均修复体积降为16.4cm3，而术前平均体积从22.4cm3[16]。

2例患者（男性，34和39岁）经常规的髓腔减压术后，分离出自体脂肪MSCs，联合氯化钙激活的PRP和透明质酸混合回输治疗的临床试验结果显示，疼痛、视觉模拟评分、物理疗法测试和Harris髋关节评分均有所改善，MRI显示信号改变与髓质骨再生相一致[17]。22例（35个髋）患者自体骨髓MSCs经过体外扩增培养后，经常规的髓腔减压术后注入MSCs联合PRP，同样取得较好的临床效果，Harris髋关节评分从57±12提高到85±15，2-3年内只有4例患者需要换髋[18]。

30例（49个髋部）股骨头坏死患者的临床研究，经过自体骨髓单个核细胞（MNCs）联合异体脐带MSCs动脉介入单次治疗，虽然临床指标和疼痛有所改善，但不能逆转患者的临床分期[19]。虽然这篇文章只是发表在不到1分的杂志《transplantationproceedings》，但本小编觉得结果客观可靠。

在股骨头坏死的早期，骨小梁结构还没改变，MSCs治疗还是能发挥不错的效果，促进股骨头局部血供的改善，消除炎症，促进骨密度增加。但是一旦骨小梁结构出现破坏后，单纯的MSCs治疗难于取得良好疗效，MSCs结合支架和载体治疗将是一个发展方向[20]。比如MSCs结合双相磷酸钙陶瓷（BCP）支架能很好地改善股骨头骨缺损[21]，还有含BMP/VEGF/PLGA的新型磷酸钙骨水泥(CPC)支架[22]。

为了增强MSCs的疗效，对MSCs进行一些培养上的预处理，比如利用炎症因子刺激MSCs增强免疫抑制和向成骨细胞分化[23,24]；利用低氧环境培养MSCs，从而提高MSCs的活性、成骨分化能力和促血管再生能力，更好地治疗股骨头坏死[25,26]。抑制MSCs的IL-1β/MyD88信号通路，能增强MSCs的增殖、迁移和成骨分化能力，提高MSCs治疗骨缺损的效果[27]。有意思的是，视黄酸受体γ(RARγ)激动剂预处理MSCs后，MSCs不能形成异位骨化[28]。

动脉介入注射[29]和直接股骨头局部注射MSCs[30]也是提高疗效的一个方法，但是股骨头注射需要配合髓腔减压术，以免局部注射造成的股骨头局部压力过大影响细胞的活性和血管再生。MSCs和药物双膦酸盐联合治疗，延缓了股骨头塌陷的进展[31]。在38例早期ONFH患者的长期随访临床试验中，33例早期患者通过局部植入自体骨髓MSCs、异种移植骨替代物和重组的骨形态发生蛋白(BMP)，在临床结果和影像学表现方面得到治愈[32]。

异体MSCs治疗股骨头坏死的机理，并不是通过成骨分化的作用，异体的细胞嘛，即使贵如MSCs，也难免会被机体清除掉。异体MSCs输入体内到底股骨头位置后，通过旁分泌作用发挥调节作用，包括促进股骨头局部血供的改善，消除炎症，从而改善自体MSCs的生存微环境，有利于自体MSCs发挥治疗作用，即自体骨髓MSCs向成骨细胞分化，从而增加骨密度[33-35]。

本小编坚定地相信MSCs能治愈股骨头未发生塌陷的股骨头坏死（2期和早3期）！

除了MSCs，疑难杂症的治疗总是离不开外泌体的影子。大鼠实验证明MSCs分泌的外泌体对股骨头坏死同样起到较好的疗效[36,37]。

给本小编的感觉，MSCs是万能的，外泌体是万能的，PRP是万能的，SVF也是万能的。SVF也能应用来治疗骨科疾病，包括股骨头坏死和骨关节炎等[38]。

这是一个梦幻的世界！

（图片来源于网络）

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