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笔者在工作会经常使用ACMG指南，

但指南中所涉及的知识点又较为零碎，

仅口口相传很容易遗忘或记忆不准确，

笔者还处于ACMG指南学习过程中，

以后会定期进行各类证的学习梳理，

以备日后查询方便。

介绍完致病证据，今天主要来介绍良性证据中的独立证据BA1的使用注意事项。

BA1

ESP数据库、千人数据库、ExAC数据库中等位基因频率5%的变异。

注意事项

通过搜索公共人群数据库(如千人基因组数据库，NHLBI外显子测序数据库，EXAC数据库;表1)，并利用已发表文献中相同种族的对照数据进行基因变异频率分析(译者注:此条款在指南更新时会有修改)，通过分析变异基因在对照人群或普通人群中的携带频率，有助于评估该变异的潜在致病性。

NHLBI外显子测序数据库来源于白种人和非裔美国人群，根据其数据覆盖量能够识别是否存在基因变异。

尽管千人基因组数据库缺乏评估基因变异能力，但它囊括了更多的种族人群，因此其数据具有更广泛代表性的。

EXAC数据库近期发布了一组来源于不同人群的6万多个外显子组的等位基因频率数据，包括了大约三分之二的NHLBI外显子测序数据。

一般情况下，某一等位基因在对照人群的频率大于疾病预期人群(表1)时，可认为是罕见孟德尔疾病良性变异的强证据(BS1)，如果频率超过5%时，则可认为是良性变异的独立证据(BA1)。

表1评估人群中变异频率来策划变异分类

此外，如果疾病发生在早期，且变异在健康成人中以隐性(纯合子)、显性(杂合子)或X-连锁(半合子)的状态存在，那么这就是良性变异的强证据(BS2)。

如果数据库中未能检出变异的存在，应该确认建立该数据库采用的测序读长深度是否足以检测出该位点上的变异。

如果在一个大样本的普通人群或队列数据的对照人群(人)中变异不存在(或隐性遗传的突变频率是低频)，并且携带此变异的患者与对照人群为同一种族，那么可以认为该变异是致病性的中等证据(PM2)。

许多良性变异是“个体化的”(即个人或家系独有的)，因此即使在相同种族的人群中缺乏也不能作为致病性的充足甚至强的证据。

当孟德尔遗传病表型显著、频率差异大且是早期发病时，使用通过“病例－对照”人群研究获得的变异数据库进行变异分析是最有效的。

临床实验室检测的患者可能包括“排除”某一疾病的个体，因此他们可能不能作为表型显著的病例;

当使用普通人群作为对照群体时，具有亚临床疾病的个体总是可能存在的。

在这两种情况下，认为检测出的变异致病性证据不充分。

变异频率有统计学显著差异可以假定为致病性的支持证据。

与此相反，对于统计差异不显著，特别是极为罕见变异和不明显的表型，应谨慎解释。

使用建议

1.对于大多数遗传病，5%是高于必要水平的数量级，但对于个别变异，尽管其AF超过了5%，但是仍然有潜在的致病性，不能使用BA1。

2.SVI给出了不使用BA1证据的9个变异的列表（BA1exceptionlist，July），其中3个变异在东亚人群中AF＞5%。

3.因此，鉴于上述两种情况，SVI将BA1调整为：在任一人群数据库中AF＞5%的变异，且至少观察到个等位基因，同时所在基因不存在基因或者变异特异的BA1建议。

4.ACMG建议，应用BA1的保守等位基因频率阈值是5%，等位基因频率大于疾病预期时使用BS1，但是疾病和基因专家组根据遗传模式、流行率、外显率、基因分布百分比和最大可信变异分布百分比，形成特定疾病和基因的BA1和BS1AF阈值，例如，基本计算公式为：maximumcrediblepopulationF=（prevalenceXHeterogeneity）/penetrance，可登陆网站

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